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O câncer de intestino ativa e desativa interruptores genéticos para enganar o sistema imunológico

Células de câncer de cólon humano – ‘Células de câncer de cólon humano’, Annie Cavanagh, CC BY-NC 4.0,

As células cancerígenas do intestino têm a capacidade de regular seu crescimento usando um interruptor genético liga-desliga para maximizar suas chances de sobrevivência, um fenômeno que foi observado pela primeira vez por pesquisadores da UCL e do Centro Médico Universitário de Utrecht.

O número de mutações genéticas em uma célula cancerosa era pensado anteriormente como sendo puramente devido ao acaso. Mas um novo estudo, publicado em Genética da Natureza forneceu insights sobre como os cânceres navegam em um “ato de equilíbrio evolutivo”.

Os pesquisadores descobriram que mutações em genes de reparo de DNA podem ser criadas e reparadas repetidamente, agindo como “interruptores genéticos” que interrompem ou reativam o crescimento de um tumor, dependendo do que seria mais benéfico para o desenvolvimento do câncer.

Pesquisadores dizem que as descobertas podem ser usadas na medicina personalizada contra o câncer para avaliar o quão agressivo é o câncer de um indivíduo, para que ele possa receber o tratamento mais eficaz.

O câncer é uma doença genética causada por mutações em nosso DNA. Danos ao DNA ocorrem ao longo da vida, tanto naturalmente quanto devido a fatores ambientais. Para lidar com isso, as células desenvolveram estratégias para proteger a integridade do código genético, mas se as mutações se acumularem em genes-chave ligados ao câncer, tumores podem se desenvolver.

O câncer de intestino é o quarto câncer mais comum no Reino Unido, com cerca de 42.900 casos por ano. Embora ainda seja predominantemente um câncer que afeta pessoas mais velhas, os casos entre os menores de 50 anos têm aumentado nas últimas décadas.

A interrupção dos mecanismos de reparo do DNA é uma das principais causas do aumento do risco de câncer. Cerca de 20% dos cânceres de intestino, conhecidos como cânceres com deficiência de reparo de incompatibilidade (MMRd), são causados ​​por mutações em genes de reparo do DNA. Mas interromper esses mecanismos de reparo não é totalmente benéfico para os tumores. Embora eles permitam que os tumores se desenvolvam, cada mutação aumenta o risco de que o sistema imunológico do corpo seja acionado para atacar o tumor.

Dr. Marnix Jansen, autor sênior do estudo do UCL Cancer Institute e UCLH, disse: “As células cancerosas precisam adquirir certas mutações para contornar mecanismos que preservam nosso código genético. Mas se uma célula cancerosa adquire muitas mutações, é mais provável que atraia a atenção do sistema imunológico, porque é muito diferente de uma célula normal.

“Previmos que entender como os tumores exploram o reparo defeituoso do DNA para impulsionar o crescimento tumoral — ao mesmo tempo em que evitam a detecção imunológica — pode ajudar a explicar por que o sistema imunológico às vezes falha em controlar o desenvolvimento do câncer.”

Neste estudo, pesquisadores da UCL analisaram sequências de genomas inteiros de 217 amostras de câncer de intestino MMRd no banco de dados do 100.000 Genomes Project. Eles procuraram por ligações entre o número total de mutações e mudanças genéticas em genes-chave de reparo de DNA.

A equipe identificou uma forte correlação entre mutações de reparo de DNA nos genes MSH3 e MSH6 e um alto volume geral de mutações.

A teoria de que essas mutações “flip-flop” nos genes de reparo do DNA podem controlar as taxas de mutação do câncer foi então validada em modelos celulares complexos, chamados organoides, cultivados em laboratório a partir de amostras de tumores de pacientes.

A Dra. Suzanne van der Horst do University Medical Center Utrecht disse: “Nosso estudo revela que mutações de reparo de DNA nos genes MSH3 e MSH6 agem como um interruptor genético que os cânceres exploram para navegar em um ato de equilíbrio evolutivo. Por um lado, esses tumores rolam os dados desligando o reparo de DNA para escapar dos mecanismos de defesa do corpo. Embora essa taxa de mutação desenfreada mate muitas células cancerígenas, ela também produz alguns “vencedores” que alimentam o desenvolvimento do tumor.

“A descoberta realmente interessante da nossa pesquisa é o que acontece depois. Parece que o câncer reativa o interruptor de reparo do DNA para proteger as partes do genoma que eles também precisam para sobreviver e evitar atrair a atenção do sistema imunológico. Esta é a primeira vez que vemos uma mutação que pode ser criada e reparada repetidamente, adicionando-a ou excluindo-a do código genético do câncer, conforme necessário.”

As mutações de reparo de DNA em questão ocorrem em trechos repetitivos de DNA encontrados por todo o genoma humano, onde uma letra individual de DNA (um A, T, C ou G) é repetida muitas vezes. As células frequentemente cometem pequenos erros de cópia nesses trechos repetitivos durante a divisão celular, como mudar oito Cs para sete Cs, o que interrompe a função do gene.

Dr. Hamzeh Kayhanian, primeiro autor do estudo do UCL Cancer Institute e UCLH, disse: “O grau de desordem genética em um câncer era pensado anteriormente como sendo puramente devido ao acúmulo casual de mutações ao longo de muitos anos. Nosso trabalho mostra que as células cancerosas redirecionam secretamente esses trechos repetitivos em nosso DNA como interruptores evolutivos para ajustar a rapidez com que as mutações se acumulam nas células tumorais.

“Curiosamente, esse mecanismo evolutivo já havia sido encontrado anteriormente como um fator-chave da resistência bacteriana ao tratamento em pacientes tratados com antibióticos. Assim como as células cancerígenas, as bactérias desenvolveram interruptores genéticos que aumentam o combustível mutacional quando a evolução rápida é essencial, por exemplo, quando confrontadas com antibióticos. Nosso trabalho, portanto, enfatiza ainda mais as similaridades entre a evolução de bactérias antigas e células tumorais humanas, uma área importante de pesquisa ativa sobre o câncer.”

Os pesquisadores dizem que esse conhecimento poderia ser usado para avaliar as características do tumor de um paciente, o que pode exigir um tratamento mais intenso se o reparo do DNA tiver sido desativado e houver potencial para o tumor se adaptar mais rapidamente para escapar do tratamento – particularmente às imunoterapias, que são projetadas para atingir tumores fortemente mutados.

Um estudo de acompanhamento já está em andamento para descobrir o que acontece com esses interruptores de reparo de DNA em pacientes que recebem tratamento de câncer.

Dr. Hugo Snippert, autor sênior do estudo do University Medical Center Utrecht, disse: “No geral, nossa pesquisa mostra que a taxa de mutação é adaptável em tumores e facilita sua busca para obter aptidão evolutiva ideal. Novos medicamentos podem tentar desabilitar essa mudança para impulsionar o reconhecimento imunológico eficaz e, esperançosamente, produzir melhores resultados de tratamento para pacientes afetados.”

Georgia Sturt, gerente de pesquisa e subsídios da Bowel Research UK, disse: “A evasão do câncer da destruição do sistema imunológico é um elemento-chave de sua capacidade de crescer e se espalhar. Entender exatamente como os cânceres de intestino fazem isso é crucial para otimizar o tratamento para os pacientes. A Bowel Research UK está feliz que nosso financiamento tenha contribuído para produzir esses novos dados empolgantes, e estamos ansiosos para ver como essas descobertas podem mudar os tratamentos para futuros pacientes.”

Ligações

Dr. Matt Midgley

E: m.midgley [at] ucl.ac.reino unido

  • University College London, Gower Street, Londres, WC1E 6BT (0) 20 7679 2000
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